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  全身麻醉是新生儿接受操作和手术的标准技术,在美国虽然每年约有65万新生儿在三岁前接受各种形式的全身麻醉,但全身麻醉的基本机制和对神经活动的改变目前尚未完全了解。已知的是物减少并破坏整个中枢神经系统(CNS)的神经元活动至不足以支持正常意识的水平。

  目前用于儿童的物均具有其独特的药代动力学和药效学特征,这使得我们对于全身麻醉如何影响发育中大脑的理解更为复杂。既往研究显示了一系列的不良后果,其中一些是暂时性的,往往不会产生长期影响,例如恶心、呕吐、谵妄和祈祷并发展。然而,对于长期结局也有报道。总体来说,新生儿时期接受麻醉的儿童中在后期已观察到学习和行为缺陷。这些结论首先由一系列回顾性观察研究报道。在Wilder等人的研究中分析了4岁以前儿童接受麻醉的学习障碍。研究人员发现麻醉时间与学习障碍诊断之间可能存在显著直接联系。另一项研究由Chemaly等人进行,确定了幼儿麻醉暴露与后期行为异常之间相类似的关系。随后的回顾性研究和报告为观察到的新生儿麻醉延迟效应提供了一致的证据并促进使用动物模型进行验证。

  使用动物模型进行验证存在其他方法无法获得的好处,例如实验操作受控、组织学分析和方法的标准化。动物新生儿麻醉模型多次报道了暴露后的神经细胞凋亡、神经毒性和学习/行为变化。此外,麻醉引起损伤的严重程度已被证明依赖于剂量和持续时间,因此,较高的剂量和较长的持续时间往往伴随着更为深刻的影响。

  根据这些回顾性和动物研究的结果,随后在儿童中进行了诸多前瞻性研究。儿童麻醉神经发育评估(PANDA)、Mayo儿童安全性(MASK)研究和全身麻醉脊髓麻醉(GAS)研究都是众所周知的例子。这些研究主要局限于儿童短时麻醉,并表明需要长时麻醉来观察结局——这一观点得到了其他研究的支持。因此,人类和动物新生儿长时麻醉模型都为其相关长期风险提供了一致的证据。

  新生儿麻醉导致观察到的学习和行为缺陷是由于一系列神经元连接和神经血管改变,例如大脑神经结构凋亡、兴奋/抑制平衡的改变以及虚弱的神经血管耦合。然而,对于麻醉是如何引起这些变化却知之甚少。其中一个主要的假设是早期的氧化应激可导致神经凋亡并诱导随后的神经衰弱效应。当这些条件存在时,活性氧(ROS)的产生就会增多。ROS通常是脑细胞代谢的正常产物;然而,其在氧化应激中的积累会超过大脑的自然保护性抗氧化能力从而导致细胞衰弱和死亡。

  此篇综述重点关注了麻醉在术中和术后产生氧化应激可能的不同途径。在解答此问题之前简要概述了目前正在临床使用和/或已用于转化研究的常见,以能够更好的理解新生儿麻醉的影响。

  物主要分为两大类,即挥发性和非挥发性。挥发性在室温下是液体,在蒸发器的帮助下进行吸入;非挥发性通常通过静脉注射(IV)或肌肉注射(IM),并滴定或重复以达到所需麻醉水平。下文将重点讨论用于新生儿麻醉研究的代表性,挥发性中的和七氟烷以及非挥发性中的丙泊酚和。

  七氟烷是成人和儿童中最常使用的挥发性。主要用于研究,偶尔用于临床实践。这些药物通过联合氧气吸入给药,在不同的体积浓度下其作用机制存在明显重叠。具体来说,已知这两种药物都可逆性的与突触后GABA受体结合,增强中枢神经系统中的抑制性神经递质,GABA,并允许氯离子内流入细胞从而诱导超极化。挥发性通过增强GABA受体对GABA的敏感性并延长其作用来实现这一目标。此外,和七氟烷也可以激活突触前钾离子通道引起超极化进而导致神经元抑制。

  产生所需镇静水平抑制作用的特点是其低水平的肝脏代谢,起效和失效都很迅速。物不需要肝脏和肾脏的代谢而是通过呼出进行消除。这些吸入相似的作用机制可能归因于其相似的分子结构;然而, 结构和成分上的细微差异可以解释它们的生化差异。

  和七氟烷的最强离解作用表现在其对突触前谷氨酸释放的反作用上。体外研究发现,和七氟烷对谷氨酸的抑制作用完全相关。最初由Larsen等人发现了钙依赖的谷氨酸抑制和浓度之间的反比关系,随后Vinje等人的研究发现谷氨酸抑制和七氟烷浓度之间存在直接关系。值得注意的是,随着这些物浓度的增加,它们各自对谷氨酸释放的抑制作用向相反的方向转移。这些差异可以解释体内的研究结果,即与1个MAC的七氟烷相比,1个MAC的对单个单位活性的抑制作用更低。

  非挥发性在给药方式和作用机制方面差异更大。丙泊酚于1989年首次在美国上市,其乳化剂是最常用的静脉之一。大量证据表明,丙泊酚主要通过与配体门控GABA受体相互作用而发挥作用。使得意识相关的中枢神经系统区域(例如丘脑、大脑皮层及脑干)活性抑制增加而产生其特有的催眠作用。

  就神经元回路而言,丙泊酚似乎以一种独特的方式诱发意识消失,有一项研究阐明丙泊酚同时将单个单位、局部场电位和颅内皮质电图记录转化为意识消失状态。该研究发现,意识消失几乎是在出现缓慢的局部场电位震荡和神经元活动减少之后立即发生的。丙泊酚麻醉作用的神经生理机制涉及导致皮层活动空间和时间的碎片化从而破坏大脑皮层的功能连接。

  丙泊酚的代谢与挥发性差异很大。虽然和七氟烷可以在极小依赖于肝脏的情况下呼出,但丙泊酚的代谢严重依赖于肝肾功能。丙泊酚在儿童中的应用在20世纪90年代就已得到临床试验中对其麻醉诱导和维持安全性的支持。丙泊酚主要优势在于其静脉麻醉的相对快速起效和剂量依赖性,因此,低剂量丙泊酚可以作为非手术操作的镇静剂。然而,单独应用丙泊酚的不良反应包括呼吸抑制和低血压。为了减少这些不良反应,丙泊酚联合的方案已被采用,尽管在其减少常见的短期不良反应方面的疗效已产生混杂效果。

  是一种NMDA受体拮抗剂,对血压、呼吸频率和气道反应的影响较小通常不作为成人或儿童单一药物使用,尽管其已被证明在儿童中能够实现麻醉、镇静、镇痛和抗抑郁治疗等。此外,在丙泊酚诱导后术中给予已被证明可以减少阿片类药物消耗量;降低术后即刻和6周的疼痛强度;提高患者满意度。

  通常,在谷氨酸存在的情况下,NMDA受体促进钙离子外流从而使神经元去极化。除了抑制突触前谷氨酸释放外,通过与NMDA受体变构结合来降低这些受体激活的频率和持续时间从而降低兴奋性。除了NMDA受体拮抗作用外,还被认为与阿片类、胆碱能、烟碱、毒蕈碱和单胺能受体相互作用。在儿童中,的药代动力学特征是肌肉吸收增加、肝脏代谢和机体清除加快。

  神经元细胞正常功能直接依赖于ROS浓度,ROS既可以在生理浓度下支持神经元正常功能,也可以在浓度严重升高时产生极大的损害。最常见的ROS是超氧化物(O 2 - )、过氧化物(H 2 O 2 )、羟自由基(OH·)、一氧化氮(NO)、脂类过氧化物、单线 )和过氧亚硝酸盐(ONOO - )。值得注意的是某些ROS可以参与细胞信号转导、生长、修复、基因表达和运动活动,并通过多种必要过程产生,包括线粒体电子传递链、内质网和各种酶(如NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮合酶、脂氧合酶)。正常的细胞代谢依赖于线粒体中的氧化磷酸化来产生ATP。这一过程的产物是产生机体85-90%的ROS。

  根据细胞类型不同,在抗氧化系统(抗氧化应激的自然保护系统)发生改变的情况下,ROS的产生占代谢氧的11%。相比之下,在正常条件下,ROS的产生约为代谢氧的2%。氧化应激的定义是抗氧化剂和ROS之间的平衡转变,并与一系列病理生理反应相关。

  超氧化物是最丰富的ROS之一,由自发性和酶活性产生,主要来源于线粒体。在线粒体内膜上,电子从电子转运系统中泄漏出来导致超氧化物的形成。这些电子被分子氧(O 2 )捕获成为O 2 - 。超氧阴离子理论上可以参与铁催化的Haber-Weiss反应生成高反应性HO·。此反应中,超氧化物将Fe 3+ 还原为Fe 2+ 。然而,由于此化学反应性较差,O 2 - 经常被其他还原剂(如谷胱甘肽、抗坏血酸和NADPH)所取代。超氧化物似乎可以作用于特定的细胞内目标(例如,通过酶的失活),从而造成DNA的间接损伤。超氧化物能够通过氧化[4Fe-4S]-脱氢酶簇释放Fe 2+ 来产生HO·,还可以减少H 2 O 2 。此外,超氧化物可以氧化各种靶点,如亚硫酸盐、硫醇、白黄素和一些酶。值得注意的是,超氧化物与(NO·)(O 2- +NO=ONOO - )发生反应并以控制速率扩散形成过氧亚硝酸盐,因为NO·中存在一个不配对的电子。

  新生儿麻醉的动物模型显示大脑中的超氧化物浓度增加了超过100%,而催化NADPH氧化酶的超氧化物浓度增加了近40%。此外,这些影响与长期记忆障碍相关——这与新生儿麻醉中的其它发现相一致。

  过氧化氢和超氧化物是两种最常见的活性氧。过氧化氢是最稳定的内源性ROS,是多种代谢和信号通路的产物。细胞内H 2 O 2 存在两个主要来源:线粒体电子传递系统的电子泄漏和NADPH氧化酶将氧转化为超氧化物(O 2- )随后产生H 2 O 2 ,这是由超氧化物歧化酶(SOD)催化的。H 2 O 2 本身可以与细胞质中的某些大分子发生反应,也可以分解形成ROS中活性最强的自由基,即HO·。这可以通过Fenton反应产生,其中H 2 O 2 与铁阳离子(Fe 2+ 和Fe 3+ )反应产生一个氢氧根离子和HO·。去除细胞内H 2 O 2 的典型途径包括调节酶(过氧化氢酶、过氧化物酶、谷胱甘肽过氧化物酶等)以及抗氧化分子,如维生素C和α-酮酸。值得注意的是,H 2 O 2 与NO不发生形成过氧亚硝酸盐的反应。在麻醉条件下,由于H 2 O 2 是超氧化物与SOD反应的副产物,因此H 2 O 2 浓度是这一过程的有效性和麻醉诱导的超氧化物浓度的间接指标。

  羟基自由基(HO·)可以由H 2 O 2 和Fe 2+ 之间的Fenton反应产生,也可以通过H 2 O 2 的均裂和水在暴露于电离辐射下的裂变。HO·可以对几乎所有有机生物分子造成氧化损伤从而导致正常细胞功能障碍。对HO·的产生速率有不同影响。丙泊酚已被证明有助于降低HO·导致的氧化应激程度,可能是因为其分子结构类似于例如维生素E的ROS清除剂。然而,吸入,例如七氟烷,则并没有显示出此种效果。

  NO是一种不稳定且高亲脂性的气体,由一氧化氮合酶(NOS)、分子氧和L-精氨酸在包括NADPH、FMN、FAD、亚铁血色素和BH 4 等辅助因子存在的情况下合成。NOS有三种亚型:神经元细胞(nNOS)、内皮细胞(eNOS)和诱导型(iNOS)。神经元和内皮细胞NOS通过正常生理机制表达,诱导型NOS在胶质细胞中表达以应对应激、炎症或神经退行性变。所有神经元都能表达nNOS;然而这一过程的有效性取决于年龄和区域。神经元中nNOS的生成途径已经确定:谷氨酸与NMDA受体结合,通过与钙调素结合触发Ca 2+ 流入,激活nNOS从而启动NO合成。已经NO具有血管舒张特性,可引起可溶性鸟氨酸环化酶(sGC)的激活,从而触发环状鸟苷单磷酸(cGMP)的产生。cGMP激活蛋白激酶G(PKG),诱导Ca 2+ 减少导致肌凝蛋白轻链去磷酸化,平滑肌松弛。虽然NO生理上是短暂产生的,但长期病理产生可导致过量积累和不可逆的蛋白3-硝基酪氨酸化。在麻醉过程中,特别是在使用挥发性时,脑血管会发生舒张,这通常归因于引起的神经源性NO的产生增多。高浓度NO与O 2- 反应生成大量ONOO - ,这是一种高细胞毒性的ROS,因为其可以氧化大量蛋白质、脂质和DNA。

  超氧化物可以与NO反应并形成ONOO - 参与ROS诱导的组织损伤。过氧亚硝酸盐通过单-或双-电子氧化直接与目标生物分子(膜脂、硫醇、蛋白质和DNA)发生反应。ONOO - 与膜脂(即使不含铁)的反应诱导了磷脂膜过氧化产物。当脂质氢过氧化物分解时,ω-6不饱和脂肪酸(花生四烯酸和亚油酸)的过氧化作用产生4-羟基壬烯醛(HNE),这是一种毒性很强的9-碳α、β-不饱和醛。过氧一硝二酸(ONOO - 的一种质子化形式:ONOOH)产生高活性的HO·和NO 2 ·引起氧化和硝化。细胞损伤的另一个重要机制是ONOO - -依赖的DNA链断裂的增加从而触发DNA修复酶(PARP)的激活,氧化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和ATP的消耗从而导致细胞死亡。麻醉似乎并不直接影响过氧亚硝酸盐的产生速率,而是增加了其生产过程中反应物的丰度。然而,丙泊酚已被证明可以减轻某些与过量过氧亚硝酸盐相关的细胞损伤。

  抗氧化系统由酶促和非酶促抗氧化物组成,简而言之,其包括与ROS和自由基反应的还原剂和辅助因子从而阻止氧化物的积累和毒性作用。此外,抗氧化系统的功能还包括修复和去除受影响生物分子以维持正常的细胞代谢。

  大脑中主要的酶促抗氧化剂是超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还蛋白。例如,超氧化物歧化酶有助于将超氧化物自由基转化为活性较低的过氧化氢分子,反过来可以保护脱氢酶,这是一组代谢和细胞功能所必需的酶,通过与水分子形成键从而氧化。一项特别的例子是锰超氧化物歧化酶(MnSOD),它通过降低超氧化物水平来抑制ONOO − 的形成。在机体中,超氧化物歧化酶有三种异构体,通常需要被催化金属所激活。研究表明,全身麻醉降低了SOD水平,可能与麻醉诱导的sirtuin 3(SIRT3)过表达有关,这是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖的去乙酰化酶,在线粒体功能障碍中起关键作用。另一方面,谷胱甘肽过氧化物酶有助于氢过氧化物(包括H 2 O 2 )的还原,但在更为严重的氧化应激下,它不如过氧化氢酶有效。有趣的是,在非哺乳动物模型中,谷胱甘肽过氧化物酶受麻醉的影响比SOD小得多,麻醉后恢复期谷胱甘肽过氧化物酶的增加仅仅反映了对ROS生成增加的正常反应。过氧化氢酶是一种含血红素的蛋白质,也与过氧化氢分子通过歧化反应产生水和分子氧,但即使在严重氧化应激的情况下,由于氢过氧化物分解的极端速率,也不会被H 2 O 2 饱和。在同一非哺乳动物模型的大脑中,过氧化氢酶不受麻醉影响。这三种酶促抗氧化剂并不是细胞内生成抗氧化剂的全部。事实上,血红素加氧酶-1、硫氧还蛋白、过氧化物还蛋白和谷胱甘肽还蛋白可以在体内发挥重要作用,但超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶确实构成了大脑中的主要酶促抗氧化防御。

  非酶促抗氧化剂在大脑中的功能更加多样化。例如,它们可以猝灭单线态氧,抑制氧化酶,分解过氧化物并吸收紫外线辐射。硒和锌是常见的抗氧化酶辅助因子元素。硒的抗氧化特性通常归因于其在调节Ca 2+ 信号通路中的作用,作为有助于酶促抗氧化剂的辅助因子。锌也有类似的作用,主要是增加酶促抗氧化剂的活性,但它也可以抑制氧化酶。锌缺乏已被证明与氧化应激密切相关。也许非酶促抗氧化剂的水平比SOD更能抵抗麻醉诱导的氧化应激。

  水溶性和脂溶性维生素也与这些促抗氧化一起。抗坏血酸(维生素C)是一种水溶性抗氧化剂,能够通过血脑屏障(BBB),并通过促进抗坏血酸钠转运蛋白扩散到神经元中。抗坏血酸被认为作为一种药物或辅助因子参与抗氧化。当抗坏血酸保护疏水细胞实体(如细胞膜、溶酶体)时,它通常与抗氧化防御系统的脂溶性维生素E一起发挥作用。α-生育酚是维生素E最具生物活性的形式,是一种断链抗氧化剂,主要作用是保护细胞膜的完整性从而不受多不饱和脂肪酸产生的ROS的影响。抗氧化防御系统的另一个重要的脂溶性非酶成分是维生素A。视黄醇和β-胡萝卜素是常见的形式,是动物和植物中常见的微量营养素。具体来说,β-胡萝卜素在保护疏水自由基时通常比α-生育酚更有效。有证据可以证明当α-生育酚和抗坏血酸协同作用时,细胞膜对ROS具有最有效的保护作用。

  抗氧化防御系统的这些组成部分分布于机体各个部分。不幸的是,与其他器官相比,大脑的内源性抗氧化防御系统较弱,这使得它特别容易受到毒性影响。原因在于与高代谢需求相比,抗氧化剂的浓度较低,这使得ROS水平可以迅速积累从而远远超过稳态水平。显然,大脑中氧化还原平衡的脆弱性导致其容易受到氧化应激等有害损伤。

  为了了解新生儿麻醉中的氧化应激,首先应该注意到成人和新生儿抗氧化防御系统之间的差异。动物模型表明未成熟大脑中谷胱甘肽过氧化物酶活性有限,并且非常容易受到氧化应激的影响。此外,另一项研究表明,在新生儿大脑中,SOD1的过表达是有害的,因为下游酶(谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶)活性的增加无法对此进行补偿。这些发现证实了超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶似乎为新生儿抗氧化防御系统提供了最重要的贡献,这已在许多其他研究中得到支持,这些研究主要是通过模拟这些酶的活性。在人类中的研究表明,足月婴儿易受氧化应激的影响,氧化应激仅随着年龄的增长而消失,反映了ROS和抗氧化系统之间的短暂失衡。因此,由于较少的抗氧化剂,新生儿大脑对氧化应激影响的敏感性更高。

  已经证明在麻醉期间会发生细胞凋亡、信号通路改变和潜在的高浓度氧环境。这些因素都能增加ROS从而产生氧化应激(图1)。

  吸入氧浓度由30%到100%不等,虽然吸氧能够预防低氧血症,但其会在大脑中产生高氧状态从而增加ROS的产生(尤其是过氧化氢、羟基自由基和超氧化物)。在清醒状态下,吸入氧水平可以通过减少呼吸量和速度等自我调节从而保持体内血氧分压平衡,组织氧水平在整个大脑可以通过脑血管针对血压波动进行自动调节从而维持稳定。然而,在麻醉状态下无法进行有效的自我调节。因此会有发生高浓度氧的风险。将吸入O 2 浓度从0.21(正常)增加到1.0(100%O 2 ),溶解的O 2 会增加5倍。一项研究表明,血氧含量的增加会加剧其对脑组织氧水平的影响。通过直接记录新生兔皮质脑组织PO 2 ,作者观察到与清醒水平相比,给予80%O 2 和1MAC后,PO 2 增加了300%。在1MAC七氟烷下也观察到了类似变化。脑组织PO 2 的增加解释了物剂量范围混合氧气吸入相关氧化应激的直接途径。

  麻醉对神经元信号传导和神经元电生理行为有直接而深远的影响。即异丙酚、和七氟烷除了已知的活性降低外,还可以在高浓度下引起爆发抑制,这可能是导致麻醉状态的一个因素。在脑电图(EEG)记录中,其典型的准周期和短暂的广泛神经元放电阶段(爆发),随后是相当长的潜伏期(抑制)。神经元放电爆发导致代谢需求的增加,这可迅速耗尽局部氧气,因为全身麻醉干扰了正常的神经血管耦合。因此,有假设称这可能是麻醉诱导的氧化应激的来源之一。有趣的是,在麻醉状态下观察到的爆发抑制与神经元细胞死亡并存的多种神经病理具有几乎相同的电生理特征,如缺氧、低温、昏迷和婴儿早期癫痫性脑病。

  麻醉本身始终伴随着神经细胞凋亡,尤其是在新生儿人群中。对挥发性以及异丙酚和作用的体内外分析已经阐明了它们在脑组织中诱导神经毒性的倾向。存在证明麻醉相关神经凋亡和神经毒性的诸多动物模型。在麻醉过程中有广泛的因素可能参与神经凋亡的激活。例如,关于广泛凋亡病因的一个假说是具有谷氨酸能特性的是氧化应激的焦点区域。这个假设驱动模型提出在NMDA受体过度激活后,线粒体的缓冲能力不再响应Ca2+超负荷从而导致ROS的增加。此外,一些转录蛋白(如NF-κB)也会发生解离。这些转录因子与细胞核内的DNA结合导致抗凋亡异型二聚体和促凋亡同型二聚体之间的不平衡。后者产生线粒体孔,允许细胞色素c扩散到细胞质中,并激活半胱氨酸蛋白酶导致细胞凋亡。

  另一种理论涉及到吸入通过使内质网释放钙影响细胞内钙稳态从而导致神经元细胞损伤。一项研究发现,、七氟烷和地氟烷均可导致内质网钙浓度显著降低和神经元细胞损伤,但1,4,5-三磷酸(IP 3 )受体敲除的细胞除外。这些结果支持了在挥发性存在的情况下,通过IP 3 受体传递的钙信号通路的增加——已知这一过程会增加细胞凋亡敏感性。

  此外,还对GABA特异性机制进行了研究。研究表明,新生儿麻醉导致的神经细胞凋亡对GABA能中间神经元有不成比例的较高影响,并伴随着中枢GABA合成酶GAD65和GAD67的下调。这说明了物对抑制系统可能产生的毒性作用,这反过来会进一步的影响GABA能中间神经元辅助调节的细胞。目前还不清楚GABA产生酶的变化是由于GABA能神经元的减少,还是由于麻醉诱导的酶的下调。然而,Istaphanous等报道新生儿麻醉后GAD67降低50%,GAD65浓度降低90%以上。考虑到这种减少的不平衡,再加上GAD65通常位于神经末梢的事实,表明可能对存活的细胞有额外的损伤影响。

  麻醉诱导细胞凋亡的一个有趣的机制涉及谷氨酸能和GABA能途径。Yang等人认为会影响GABA和谷氨酸受体抑制脑源性神经营养因子(BDNF)。BDNF在整个发育过程中对于神经元的存活和分化中起着不可或缺的作用,其功能障碍已被证明与一系列以学习和记忆缺陷为特征的神经病理学合并症相关。鉴于BDNF在细胞维持和功能中的重要作用,BDNF-麻醉的负相互作用是如何导致一系列大脑结构的细胞凋亡是很清楚的。

  氧化应激,由于ROS升高并导致凋亡途径启动。虽然细胞凋亡被认为是相对孤立的,但它并不是完全独立的——它可以排出ROS,导致邻近组织中神经元细胞死亡的级联效应。虽然神经细胞凋亡的连锁效应可能在空间上相当有限,但坏死细胞死亡后ROS的传播要广泛得多。ROS诱导的神经元坏死,如过氧化氢和/或过氧亚硝酸盐的积累和谷氨酸信号的改变,导致快速和不受调控的死亡序列并释放细胞内容物。特别强调的是过氧亚酸盐,因为其非常活跃,同时也具有相对较长的生物半衰期。因此,过氧亚硝酸盐的生成无疑会导致严重的神经元损伤进而产生炎症,已知炎症也会增加ROS的产生。由于ROS既能跨膜扩散也能破坏细胞膜,因而凋亡,特别是神经元细胞死亡可以发生级联反应从而导致麻醉诱导的大量细胞死亡。

  麻醉期间的氧化应激似乎取决于所选物的类型。每种物都有不同的药代动力学和药效学特性,可以决定氧化应激水平。例如,异丙酚在儿童患者群体中使用较多,由于该药物的清除率较高,常需要相对较高的剂量。多份报告认为异丙酚具有抗氧化作用,因为给药后抗氧化剂的生成增加。然而,这种效应可能是对异丙酚诱导的ROS产生增加的反应。一项异丙酚给药后血浆总氧化剂水平增加的研究报告了这方面的证据。此外,另一项关于异丙泊酚的研究观察到更高的丙二醛浓度,这是脂质氧化损伤的指标,甚至与接受地氟烷麻醉的受试者(也会增加ROS的产生)相比更高。然而,异丙酚影响ROS产生和氧化还原平衡的机制仍有待完全阐明。

  也观察到与氧化还原平衡的类似相互作用。诸多抑郁症动物模型相关报告已经显示出具有抗氧化的特性。作为一种抗抑郁药物,增加了超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的产生,并减少ROS的产生。然而,后一项研究使用了低剂量(3 mg/kg腹腔注射)。相比之下,在动物研究中,更高的剂量(如腹腔注射30-75 mg/kg或200 mg/kg,静脉输注3h)可以增加ROS的产生,降低超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性。研究诱导毒性机制的研究显示出一个共同的主题——拮抗钙通透性受体导致细胞内钙水平失调,并导致随后的线粒体功能障碍(复合物I)和ROS的过量产生(最显著的是过氧化氢)。此外,相关氧化应激可诱导自噬和细胞凋亡。

  也有可能是挥发性诱导的低血糖在氧化应激的产生中起作用。低血糖期间细胞内葡萄糖可用性较低被认为通过炎症联合引起ROS产生增加而产生氧化应激、内皮细胞功能障碍以及线粒体功能失调,以过氧化氢酶和超氧化物歧化酶被下调为特征,同时上调脂质过氧化反应。然而,虽然低血糖可能导致麻醉期间的氧化应激,但也必须考虑神经元活性整体减少导致的葡萄糖需求大幅下降,因为这将减轻神经元低血糖不良结局的严重程度。因此,似乎更令人信服的是新生儿麻醉相关的氧化应激是由其他因素引起的,如高氧、神经元活性改变和神经细胞凋亡。

  总体来说,根据物和给药情况会产生大量的ROS导致氧化应激。不幸的是,关于如何导致新生儿大脑中ROS水平升高的分子相互作用仍有待阐明。然而,一些机体研究报道全身麻醉后的脂质过氧化和氧化应激引起DNA损伤的标志物显著高于给药前的基线水平。Ni等人提出了一个关于分子相互作用是如何表现出来的主要假说。在这项研究中,研究人员报道了诱导H4人神经胶质瘤细胞的氧化应激从而激活半胱氨酸蛋白酶-3导致DNA损伤,同时通过降低p53水平进行DNA修复。这是一个新的视角,可能是新生儿麻醉中氧化应激水平的另一个影响因素,氧化应激与信号改变、高氧和神经元细胞死亡有关。

  人类研究的一个重要局限性是由侵入性手术导致系统性氧化应激的额外来源。对麻醉患者的机体研究通常不是单独进行的。组织损伤、炎症和缺血再灌注损伤是手术干预的常见后果,每一种都通过增加ROS的产生来促进氧化应激。组织损伤和氧化应激的主要途径似乎从炎症反应的周期性行为,干扰微血管系统导致氧气供应不足,这加剧了免疫细胞的升高从而导致线粒体功能障碍和ROS的过度生产,进一步促进炎症反应。与微创腹腔镜手术相比,开腹胆囊切除术中氧化应激标志物的增加支持了氧化应激与组织损伤之间的直接关系。ROS还与心脏并发症有关,如心律失常、短暂性机械功能障碍和细胞死亡。此外,一些术式涉及使用止血带来减少流向手术部位的血液,并已被证明与较长愈合期相关。ROS可能在缺氧组织中积累,然后再灌注后释放,导致全身氧化应激。然而,还需要更多的研究来量化氧化应激在神经元损伤和愈合中的作用。

  由于人类新生儿麻醉不是在没有手术必要性的情况下进行的,动物模型有助于证明麻醉相关的氧化应激,正如前面讨论的动物模型主要使用独立于侵入性手术的新生儿麻醉。综上所述,这些研究均显示了在新生儿麻醉诱导中出现氧化应激的迹象。因此,根据手术过程的不同,发生的氧化应激可能是麻醉和手术本身创伤的结果。不幸的是,到目前为止,特定的外科手术过程和麻醉对氧化应激的整体水平的相对贡献尚未被系统地建模。

  与全身麻醉直接相关的细胞凋亡和氧化应激,在麻醉给药结束后的数小时/天内结束。这些情况代表了麻醉引起的神经毒性的初始阶段。需要说明的是,ROS和氧化应激在麻醉诱导神经细胞凋亡中的作用不太可能延伸到麻醉后的几天时间。然而,在那之后,与初始麻醉事件相关的发育改变就开始了。包括神经元网络重组以补偿神经元损失和细胞形态变化,例如海马体树突分支减少和树突长度缩短。虽然这些过程通常会影响大脑功能,包括学习和记忆,但我们希望集中关注于可能产生氧化应激的特定神经元变化,如图1所示。这些变化涉及到的神经血管单位发展也会受到损害。

  正常的神经血管相互作用对健康的大脑功能至关重要。神经血管相互作用的典型观点围绕着由神经元活动的短暂增加引起的局灶性脑血流增加。虽然神经元活动和血管反应之间的关系已经建立得很好,并且是广泛使用的技术基础,如功能磁共振成像(fMRI),但对神经元活动如何引起这种反应的完整理解仍有待探究。

  诸多途径已经被证明参与了这一过程。由于血流的增加导致神经元活动的增加,谷氨酸能和星形胶质细胞通路在神经血管耦合中的作用一直是许多研究的焦点。具体来说,多项研究提出了这些通路的特定副产物(如一氧化氮、花生四烯酸代谢物以及钙离子和钾离子)参与神经血管相互作用。

  神经元的兴奋反应伴随着抑制活动,这在空间和时间上都限制了兴奋区域。这一过程突出了GABA(大脑中最普遍的抑制性神经递质)和GABA能中间神经元在神经血管相互作用中的潜在作用。事实上,GABA受体已被证明位于小动脉上,由GABA能中间神经元进行直接的功能连接并能够扩张小动脉。通过这些手段,GABA能信号确保了两个主要作用:(1)增加局部氧传递,(2)减少各种类型刺激中的神经元消耗。因此,大脑中氧水平的正常维持需要许多类型细胞,如果有任何细胞被破坏都可能会导致神经血管相互作用的功能失调。

  参与神经血管相互作用神经元的病理可导致神经血管缺陷。如果没有足够的信号传递给微血管系统,周围的脑组织就会经历局部缺氧导致ROS浓度增加,如一氧化氮和过氧亚硝酸盐。我们想区分这种类型的缺氧损伤和缺血性卒中,在相关区域出现少数或单一区域的广泛坏死和凋亡。然而,由于神经血管缺乏引起的局部缺氧区域仍显示神经元凋亡水平显著升高。

  在出生后,谷氨酸能系统和GABA能系统都经历了发育的关键阶段。例如,体外研究表明,GABA可能在本质上是兴奋性的,然后发展成抑制功能,在动物模型中发现GABA能突触在谷氨酸能突触之前就开始功能活跃。这种现象需要激活几种影响树突状发育、细胞迁移、增殖和突触发生的信号机制。同样,谷氨酸能系统也是新生儿大脑突触发生、迁移和可塑的一个组成部分。在发育过程中,谷氨酸受体的不同亚基以不同的速率表达。因此,在这一期间,新生儿麻醉导致广泛的神经细胞凋亡和细胞损伤会对这些系统的发展产生负面影响,例如,它们完全成熟的功能,包括参与神经血管的相互作用,并未能够完成。

  新生儿麻醉会有害地影响神经元的正常发育。当受损的神经网络无法正常成熟时,新生儿麻醉的这种结局被认为在后期可以观察得到。如果这些网络负责神经血管耦合,神经元的氧需求将超过氧供应导致局部和弥散性缺氧。脑缺氧已被证明通过同时增加ROS产生和削弱抗氧化系统来诱导氧化应激。由于电子传递链中复合物I和III的干扰和抑制,较低的氧水平导致线粒体ATP产生的减少。这种变化随后被证明会改变复合物II的功能,导致其过度产生ROS。

  与新生儿麻醉中的即时氧化应激相比,本节中讨论的氧化应激类型可能在显著延迟(在人类中为数年)之后出现,并持续相当长的时间。

  在新生儿麻醉期间,多种物和给药方法均观察到氧化应激,这是由于新生儿大脑中敏感和相对较弱的抗氧化防御系统。据报道,挥发性在产生氧化应激方面是相似的。其他(如异丙酚和)往往影响不太明显,例如低剂量可能刺激抗氧化系统,而高剂量可诱发氧化应激。

  新生儿麻醉引起氧化应激的类型可分为三种(图1)。首先,有即时氧化应激,这是由于麻醉和手术应激对氧化还原平衡的影响。这种类型的氧化应激存在于整个麻醉过程中和麻醉停止后不久(持续时间可能不超过几个小时)。如前所述,许多研究已经观察到麻醉期间大脑中ROS水平显著升高,抗氧化剂浓度显著降低——可能是由于吸入氧引起的高氧、麻醉诱导的细胞凋亡和影响神经血管相互作用的爆发抑制的结合。麻醉期间氧化应激的其他来源也被提出,如低血糖;然而,建议对这些来源进行更多的研究。至于短期效应(指儿童麻醉后的几天、几周,甚至几个月),在这段时间内似乎没有发生氧化应激的病理生理学基础。

  然而,似乎存在长期氧化应激。由于麻醉导致神经元选择性凋亡,神经血管耦合的成熟可能难以得到氧耗需求的支持。兴奋性和抑制性信号在麻醉期间都有一个关键的发展时期。事实上,最初的细胞凋亡可能涉及到后来被认为参与神经血管耦合的细胞。即使是在新生儿麻醉诱导的细胞凋亡中存活下来的细胞也会表现出损伤。这种损伤结局可能需要多年时间来发展,并可能导致氧化应激的焦点和弥散区域,这是由于在神经元活动期间缺乏足够的氧供导致局部神经元网络的相对缺氧。由于GABA能系统既参与限制氧气的代谢需求,又促进其输送的增加,物对中间神经元的靶向作用可能加剧了长期结局。这些发现支持了大型观察性研究的结论,报告了新生儿麻醉后的学习和行为缺陷在儿童后期特别明显。但是,应当指出的是,对所有潜在缺陷和这种缺陷发生的可能性尚未完全确定。例如,最近的一篇论文报告称,与对照组相比,在最初36个月内接受麻醉的儿童报告的智商分数较低,然而,麻醉组的平均评分仍高于预期平均分。如足月分娩等的其他因素可能也影响了这些结果。因此可能有大量的因素调节这种类型氧化应激的发展,包括麻醉持续时间、侵入性手术、受损细胞位置和相对数量以及环境刺激之间的关系和受影响的神经元网络等等。

  本综述中概述的新生儿麻醉时期并不全是对麻醉毒性高度敏感的时期。母亲接受麻醉本身也有明显的风险。Graf等人指出,吸氧和母体麻醉的氧化应激在早产儿幼鼠中观察到少突胶质细胞数量显著降低。这些发现得到了一项关于非人灵长类动物胎儿大脑研究的支持,该研究报道了母体麻醉后广泛存在的少突胶质细胞和神经元凋亡。由于是母亲接受麻醉,目前还不完全清楚麻醉和吸氧对神经元发育的有害程度,尽管这些发现表明吸氧会加剧负面后果。

  减少围术期氧化应激不仅可以加快术后康复,而且还可能减轻对新生儿大脑的不良影响。为了评估氧化应激对大脑的直接影响,可能有必要在围术期氧化应激监测方面取得进展。目前测量氧化应激的标准通常包括检测体外血液或尿液样本以直接评估ROS的整体浓度,或通过间接方法测量ROS升高的生化标志物。典型的技术包括化学发光分析、流式细胞学、总氧化剂或抗氧化剂分析或人血红素加氧酶-1(HO-1)分析。体内技术已被证明在检测氧化应激存在方面是非常有效的;然而,新生儿麻醉产生的氧化应激,特别是上述长期途径,可能具有高度的组织特异性和空间限制,这不会产生ROS水平的显著变化。为了应对局部氧化应激测量的困难,各种MR模式已经被开发出来。例如,MR光谱学已被证明能够评估新生儿麻醉后海马体中特定生物分子的浓度,它可以作为一种间接测量氧化应激的方法(例如通过评估抗氧化剂谷胱甘肽的水平)。此外,最近开发的QUEnch-assiSTed或QUEST MRI已经证明其能够测量各种组织中ROS的过度产生,包括大脑。然而,考虑到这些技术的性质,空间分辨率可以被认为是一个障碍,首先必须克服这些以实现广泛的临床应用。因此,我们预计在不久的将来,使用侵入性技术的动物模型将占很大比例以进一步研究新生儿麻醉和氧化应激之间的关系。

  嘉兴市第二医院麻醉科建科于1979年,为浙江省医学扶植学科,嘉兴市医学重点支撑学科,国家级住院医师规范化培训基地。科室人才辈出,梯队优良,目前麻醉科医生45名,主任医师6名,副主任医师9名,主治医师14名,麻醉护士14名,手术室护士60名。其中博士2名,硕士23名,教授1名,副教授6名,硕士生导师5名。年完成麻醉量近4万例。骨干成员分别在德国图宾根大学附属医院、德国鲁尔大学附属医院、英国皇家自由医院、美国西北大学芬堡医学院、北京阜外医院、上海中山医院、华西医院等国内外知名院校进修学习,在各领域打造嘉兴地区最优秀麻醉手术团队。

  临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地,推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。教学上承担浙江省中医药大学、蚌埠医学院麻醉学硕士生培养,嘉兴学院、温州医科大学等临床本科实习生教学基地。是第一批国家级麻醉专业住院医师规范化培训基地,目前已培养优秀的麻醉住培医生70余人。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向,目前承担各级科研项目20余项,GCP 项目5项,科研经费300余万元,发表论文100余篇,SCI30余篇,省市科研获奖十余项,专利20余项。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台,为本专业培养优秀的青年麻醉医生,也起到了本地区麻醉科研的学术引领作用。


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